Desbloqueando terapias de câncer multidimensionais usando ciência de dados geométricos

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8255 (2023) Citar este artigo

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Abordagens personalizadas para a terapêutica do câncer envolvem principalmente a identificação de subpopulações de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de drogas direcionadas. Tal estratificação levou a uma infinidade de projetos de ensaios clínicos que muitas vezes são muito complexos devido à necessidade de incorporar biomarcadores e tipos de tecidos. Muitos métodos estatísticos foram desenvolvidos para abordar essas questões; no entanto, no momento em que essa metodologia está disponível, a pesquisa em câncer mudou para novos desafios e, portanto, para evitar o atraso, é necessário desenvolver novas ferramentas analíticas paralelamente. Um dos desafios enfrentados pela terapia contra o câncer é direcionar de forma eficaz e adequada várias terapias para a população de pacientes sensíveis com base em um painel de biomarcadores em vários tipos de câncer e projetos de estudos futuros combinados. Apresentamos novos métodos geométricos (teoria matemática de hipersuperfícies) para visualizar dados terapêuticos complexos do câncer como multidimensionais, bem como representação geométrica do espaço de design de ensaios oncológicos em dimensões superiores. As hipersuperfícies são usadas para descrever protocolos principais, com aplicação a um exemplo específico de um design de ensaio de cesta para melanoma e, assim, configurar uma estrutura para incorporar dados multi-ômicos como terapêutica multidimensional.

A terapêutica moderna do câncer baseada em mutações condutoras observadas no DNA mudou o objetivo de apenas encontrar uma droga ou terapia superior ao padrão existente de tratamento para todos os pacientes, para um paradigma em que terapias direcionadas são oferecidas a uma subpopulação específica de pacientes com maior probabilidade beneficiar. Tal cenário de 'medicina personalizada' tem sido plausível em grande parte devido a mutações que não são apenas responsáveis ​​pelo crescimento do tumor, mas também formam alvos para o mecanismo de ação da droga anticancerígena, orientando assim as decisões de tratamento. Por exemplo, o vemurafenibe tem como alvo a mutação BRAF no melanoma avançado, o trastuzumabe tem como alvo o Her2 no câncer de mama e o crizotinibe tem como alvo a mutação ALK no câncer de pulmão de células não pequenas, entre outros. Os pacientes são rastreados quanto à presença ou ausência da mutação de interesse e, consequentemente, recebem uma assinatura de 'biomarcador'. Alguns biomarcadores rastreiam como o câncer evolui em um indivíduo e assim auxiliam no prognóstico da doença, outros preveem se o indivíduo com uma assinatura de biomarcador positivo responderá favoravelmente a uma intervenção, e alguns podem desempenhar ambos os papéis. Esses desenvolvimentos fundamentais na genômica do câncer levaram a um aumento nas novas abordagens de design de ensaios clínicos guiados por biomarcadores em todo o pipeline de desenvolvimento de medicamentos1,2,3. No entanto, em ensaios clínicos, à medida que aumentamos de 'pequenos dados' para dados de biomarcadores de alta dimensão, a necessidade de entender sua forma e estrutura constitui uma lacuna de pesquisa fundamental na literatura, para a qual são necessárias técnicas de visualização apropriadas.

Quando as opções de tratamento experimental dependem de um ou mais biomarcadores dentro de um único tipo de câncer, vários tratamentos podem ser avaliados em paralelo no que é chamado de ensaio geral4,5. Os subestudos, que geralmente são randomizados, podem ser comparações de dois braços ou comparações de vários braços de vários medicamentos dentro de cada subestudo. Novas abordagens de testes de câncer, chamadas de projetos de estudos de cesta, foram propostas para permitir o estudo eficiente de uma nova terapia direcionada a uma mutação específica que pode estar presente em vários tipos de tumor6,7,8. Em um estudo de cesta, os pacientes com uma mutação comum são recrutados de populações com diferentes tipos de tumor e podem, com base no empréstimo de informações entre os tipos de tumor, ser mais eficientes do que estudos separados. O efeito do tratamento experimental pode então ser avaliado em todo o grupo recrutado e nos tipos de tumor individuais. Ensaios mais complexos nos quais os pacientes recrutados têm diferentes tipos de tumores, bem como diferentes mutações, são os chamados ensaios de matriz9, que incluem ensaios de cesta e guarda-chuva como casos especiais.